長(zhǎng)期小劑量激素副作用吸入性糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)及其治療
一、吸入激素(ics)是哮喘治療首選用藥
目前，吸入型糖皮質(zhì)激素是長(zhǎng)期控制哮喘非常有效的藥物，在國(guó)內(nèi)外哮喘治療指南中推薦將小劑量的吸入激素用于輕
度持續(xù)性哮喘的治療，中劑量的吸入型激素或與中小劑量的β2腎上腺受體激動(dòng)劑聯(lián)合用于中度哮喘的治療，對(duì)于應(yīng)用中等劑量的激素聯(lián)合長(zhǎng)效β2腎上腺受體激動(dòng)劑不能有效控制的重度持續(xù)性哮喘才推薦吸入高劑量的糖皮質(zhì)激素。治療效果是肯定的。
哮喘是一種常見的慢性氣道炎癥性疾病，嚴(yán)重危害著人們的健康。在我國(guó)哮喘病發(fā)病率約為1％，兒童為2％左右，并有逐年上升態(tài)勢(shì)。自90年代初以來，由于明確了哮喘的本質(zhì)是一個(gè)以t淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞為主的慢性氣道炎癥，而防治的重點(diǎn)應(yīng)放在氣道抗炎（重點(diǎn)是吸入糖皮質(zhì)激素）以來，哮喘的防治取得了較大的成效。
吸入糖皮質(zhì)激素是哮喘長(zhǎng)期治療的首選藥物。
二、吸入激素的藥理作用
吸入激素的藥理作用在于呼吸道局部的抗炎活性，它應(yīng)用可以說是迄今哮喘治療史上最重要的進(jìn)步。由美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生院和聯(lián)合國(guó)世界衛(wèi)生組織共同組織了“全球哮喘防治創(chuàng)議委員會(huì)（globalinitiativeforasthma,gina）”并于1995年發(fā)表了《哮喘全球防治戰(zhàn)略指南》，并逐年修訂（目前2008年最新方案已出），由于gina指南的推廣應(yīng)用，使哮喘的發(fā)作頻率、嚴(yán)重程度、住院率及醫(yī)療費(fèi)用明顯下降。（gina官方網(wǎng)站：//www.ginasthma.org）
美國(guó)《變態(tài)反應(yīng)、哮喘和免疫學(xué)年鑒》于2005年1月24日發(fā)表了start（inhaledsteroidtreatmentasregulartherapyinearlyasthma，早期哮喘常規(guī)吸入糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療）研究的最新結(jié)果，研究結(jié)果給出了吸入糖皮質(zhì)激素布地奈德（budesonide，pulmicort，商品名普米克）為期3年的安全治療數(shù)據(jù)。以往的研究發(fā)現(xiàn)，無論對(duì)于成人還是兒童，ics用于哮喘的長(zhǎng)期治療都具有良好的耐受性，start研究是迄今最大的哮喘對(duì)照臨床研究，其納入的患者超過7000例，遍布32個(gè)國(guó)家，年齡跨度為5～66歲。中國(guó)大陸作為start研究的重要參與者，入選病例數(shù)達(dá)到全球的12%以上?；颊叱私邮苋粘Ｏ委熗?，還隨機(jī)接受每日1次布地奈德或安慰劑的治療。其中，布地奈德通過turbuhaler（都保）吸入器使用，每日1次，兒童日劑量為200μg，成人日劑量為400μg。
臨床研究中布地奈德治療組患者獲得的臨床益處有：將最嚴(yán)重的哮喘相關(guān)事件風(fēng)險(xiǎn)降低44%；改善哮喘控制，將每年無哮喘癥狀的天數(shù)增加至14.1天以上；住院天數(shù)減少69%；急診治療減少67%；門診治療減少36%。2006年，bateman教授在一項(xiàng)“獲得理想的哮喘控制（goal）”全球多中心臨床研究中，設(shè)計(jì)了哮喘“完全控制”和“良好控制”兩項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)。goal研究結(jié)果表明，使用ics加長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑（long-actingβ2-agonist，laba）的聯(lián)合制劑氟替卡松與沙美特羅聯(lián)合（商品名，舒利迭）吸入治療數(shù)周至數(shù)月后，大多數(shù)哮喘患者可獲得完全控制或良好控制。
目前各種或長(zhǎng)期或短期的研究均已顯示，盡早以ics開始治療有助于改善肺功能、哮喘控制以及呼吸道炎癥。這最終可以減少維持用藥量和長(zhǎng)期治療的用藥負(fù)擔(dān)。因此，基于許多大樣本、多中心、隨機(jī)對(duì)照臨床研究的結(jié)論，2008年最新版的gina指南明確指出：ics是哮喘長(zhǎng)期治療管理的首選藥物！
三、吸入性糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)及其治療
吸入糖皮質(zhì)激素引起的主要是局部不良反應(yīng)，主要有：聲音嘶啞或發(fā)音困難、口咽真菌感染、反射性咳嗽、口周皮炎、口干和舌體肥厚。咽喉刺激、聲音嘶啞或發(fā)音困難的原因可能與吸入的藥物微粒刺激咽喉部粘膜有關(guān)。應(yīng)用吸糖皮質(zhì)激素的部分患者有發(fā)音困難，1／3的患者通過壓力定量吸入器（pmdi）吸入二丙酸倍氯米松或布地奈德時(shí)會(huì)出現(xiàn)劑量依賴性聲嘶，而使用丙酸氟替卡松及干粉吸入劑者聲嘶的發(fā)生率更高。發(fā)音困難可能是由于激素引起聲帶肌肉病變，停止吸入激素后可以好轉(zhuǎn)?？谘收婢R下檢驗(yàn)大約25％～30％陽性，成人鵝口瘡發(fā)生率5％，在兒童僅為1％。部分不良反應(yīng)與患者局部的免疫力下降有關(guān)，多見于口腔衛(wèi)生差或合并其他疾病或接受其他治療者（如糖尿病、合用免疫抑制劑）。反射性咳嗽發(fā)生率低，可能與吸入性激素的非特異性刺激有關(guān)，加用儲(chǔ)霧罐可減輕癥狀?？谥芷ぱ诪槲胙b置對(duì)局部皮膚直接刺激造成的，與吸入裝置的類型有關(guān)，癥狀嚴(yán)重的患者應(yīng)更換裝置并局部使用紅霉素或甲硝唑?？诟膳c聯(lián)合使用吸入性激素和長(zhǎng)效β2激動(dòng)劑有關(guān)。舌體肥厚見于霧化二丙酸倍氯米松治療的兒童，為激素促進(jìn)舌體肌肉肥厚和局部脂肪聚集造成的。
吸入性激素的局部不良反應(yīng)一般認(rèn)為是可耐受的問題。但是較嚴(yán)重的局部不良反應(yīng)常會(huì)影響患者治療的依從性。某些局部不良反應(yīng)呈劑量依賴性，因此最好使用吸入皮質(zhì)激素的最低有效劑量；部分局部不良反應(yīng)與裝置有關(guān)，應(yīng)考慮更換吸入裝置類型。吸入用藥后立即用清水漱口不但可減輕或避免局部不良反應(yīng)，而且還可減少由藥物從口咽部吸收而引起的全身不良反應(yīng)，所以常規(guī)建議吸藥后清洗口腔、漱口和洗臉。如果發(fā)生局部不良反應(yīng)不能耐受，停止吸入糖皮質(zhì)激素即可減輕癥狀或逆轉(zhuǎn)。
四、長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素小劑量負(fù)作用大嗎
長(zhǎng)期大量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可引起一系列不良反應(yīng)，糖皮質(zhì)激素的副作用主要包括以下幾點(diǎn)：
糖皮質(zhì)激素的副作用之一：物質(zhì)代謝和水鹽代謝紊亂
長(zhǎng)期大量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可引起物質(zhì)代謝和水鹽代謝紊亂，出現(xiàn)類腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)綜合征，如浮腫，低血鉀，高血壓，糖尿，皮膚變薄，滿月臉，水牛背，向心性肥胖，多毛，痤瘡，肌無力和肌萎縮等癥狀，一般不需特殊治療，停藥后可自行消退。但肌無力恢復(fù)慢且不完全。低鹽，低糖，高蛋白飲食及加用氯化鉀等措施可減輕這些癥狀。此外，糖皮質(zhì)激素由于抑制蛋白質(zhì)的合成，可延緩創(chuàng)傷病人的傷口愈合。在兒童可因抑制生長(zhǎng)激素的分泌而造成負(fù)氮平衡，使生長(zhǎng)發(fā)育受到影響。
糖皮質(zhì)激素的副作用之二：誘發(fā)或加重感染
糖皮質(zhì)激素可抑制機(jī)體的免疫功能，且無抗菌作用，故長(zhǎng)期應(yīng)用常可誘發(fā)感染或加重感染，可使體內(nèi)潛在的感染灶擴(kuò)散或靜止感染灶復(fù)燃，特別是原有抵抗力下降者，如腎病綜合征，肺結(jié)核，再生障礙性貧血病人等。由于用糖皮質(zhì)激素時(shí)病人往往自我感覺良好，掩蓋感染發(fā)展的癥狀，故在決定采用長(zhǎng)程治療之前應(yīng)先檢查身體，排除潛在的感染，應(yīng)用過程中也宜提高警惕，必要時(shí)需與有效抗菌藥合用，特別注意對(duì)潛在結(jié)核病灶的防治。
糖皮質(zhì)激素的副作用之三：消化系統(tǒng)并發(fā)癥
gucocorticoid能刺激胃酸，胃蛋白酶的分泌并抑制胃粘液分泌，降低胃粘膜的抵抗力，故可誘發(fā)或加劇消化性潰瘍，糖皮質(zhì)激素也能掩蓋潰瘍的初期癥狀，以致出現(xiàn)突發(fā)出血和穿孔等嚴(yán)重并發(fā)癥，應(yīng)加以注意。長(zhǎng)期使用時(shí)可使胃或十二指腸潰瘍加重。在合用其他有胃刺激作用的藥物（如aspirin,indometacin,butazolidin）時(shí)更易發(fā)生此副作用。對(duì)少數(shù)患者可誘發(fā)胰腺炎或脂肪肝。
糖皮質(zhì)激素的副作用之四：心血管系統(tǒng)并發(fā)癥
長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，由于可導(dǎo)致鈉，水潴留和血脂升高，可誘發(fā)高血壓和動(dòng)脈粥樣硬化。
糖皮質(zhì)激素的副作用之五：骨質(zhì)疏松及椎骨壓迫性骨折
骨質(zhì)疏松及椎骨壓迫性骨折是各種年齡患者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療中嚴(yán)重的合并癥。肋骨與及脊椎骨具有高度的梁柱結(jié)構(gòu)，通常受影響最嚴(yán)重。這可能與糖皮質(zhì)激素抑制成骨細(xì)胞活性，增加鈣磷排泄，抑制腸內(nèi)鈣的吸收以及增加骨細(xì)胞對(duì)甲狀旁腺素的敏感性等因素有關(guān)。如發(fā)生骨質(zhì)疏松癥則必須停藥。為防治骨質(zhì)疏松宜補(bǔ)充維生素d（vitamind），鈣鹽和蛋白同化激素等。
糖皮質(zhì)激素的副作用之六：神經(jīng)精神異常
糖皮質(zhì)激素可引起多種形式的行為異常。如欣快現(xiàn)象?？裳谏w某些疾病的癥狀而貽誤診斷。又如神經(jīng)過敏，激動(dòng)，失眠，情感改變或甚至出現(xiàn)明顯的精神病癥狀。某些病人還有自殺傾向。此外，糖皮質(zhì)激素也可能誘發(fā)癲癇發(fā)作。
糖皮質(zhì)激素的副作用之七：白內(nèi)障和青光眼
糖皮質(zhì)激素能誘發(fā)白內(nèi)障，全身或局部給藥均可發(fā)生。白內(nèi)障的產(chǎn)生可能與糖皮質(zhì)激素抑制晶狀體上皮na+-k+泵功能，導(dǎo)致晶體纖維積水和蛋白質(zhì)凝集有關(guān)。糖皮質(zhì)激素還能使眼內(nèi)壓升高，誘發(fā)青光眼或使青光眼惡化，全身或局部給藥均可發(fā)生，眼內(nèi)壓升高的原因可能是由于糖皮質(zhì)激素使眼前房角小梁網(wǎng)結(jié)構(gòu)的膠原束腫脹，阻礙房水流通所致。
盡管大劑量的應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可起到抗炎，抗過敏，抗中毒，抗休克的作用，但考慮其巨大的副作用患者用藥時(shí)還需謹(jǐn)慎。另外糖皮質(zhì)激素對(duì)待腎病的治療只能起到抗炎的作用，解決不了腎臟缺血缺氧及血流通暢的問題，更不能對(duì)已經(jīng)硬化的腎小球進(jìn)行降解。所以若想治療腎臟疾病還應(yīng)尋求針對(duì)正在纖維化的腎臟的擴(kuò)血管，抗炎，抗凝，降解的綜合規(guī)范治療方法。
